Naukowcy z Uniwersytetu Wrocławskiego w walce z nowotworami

Prof. dr hab. Ewa Marcinkowska, Prodziekan Wydziału Biotechnologii UWr mówi: „Wydział Biotechnologii UWr prowadzi badania, mające na celu poznanie nowotworów i wypracowanie terapii. Im więcej wiemy o nowotworach, tym lepiej rozumiemy, że nie ma jednej choroby o nazwie nowotwór. Są setki różnych chorób nowotworowych, każda o innej przyczynie, innym przebiegu i innych możliwościach leczenia. W związku z tym odchodzi się od terapii, które działają na wszystkie nowotwory. Staramy się wymyślić terapie celowane, które będą bardzo skuteczne dla konkretnej grupy nowotworów”

Dr hab. Łukasz Opaliński bada białka FGFR, których zmiany towarzyszą ok 10% wszystkich nowotworów. Wyniki badań jego zespołu są podstawą do tworzenia terapii celowanych. Naukowiec podkreśla: „Obecnie do leczenia nowotworów używa się konwencjonalnej chemioterapii, radioterapii oraz interwencji chirurgicznej. Konwencjonalne terapie obarczone są dużym ryzykiem skutków ubocznych. W przypadku terapii celowanych celujemy lekiem w komórki nowotworowe, prowadząc do ich śmierci, a lek omija komórki zdrowe. Dzięki temu zwiększamy efektywność terapii i bardzo mocno ograniczamy skutki uboczne.”

Dr hab. Opaliński opisuje swoje badania:

Dr hab. Łukasz Opaliński
Zakład Inżynierii Białka
Wydział Biotechnologii UWr

W  przypadku wielu nowotworów, np. piersi, płuc, pęcherza moczowego, głowy i szyi obserwujemy zmiany w FGFR. Wysokoprzepustowe badania wykazały, że aż około 10% wszystkich nowotworów wykazuje zmieniony, zazwyczaj nadaktywny system FGFR.

NAUKA PODSTAWOWA

1. W Zakładzie Inżynierii Białka na Wydziale Biotechnologii UWR pod kierownictwem prof. Jacka Otlewskiego badamy ścieżki przekazywania sygnałów zależne od FGF/FGFR. Nasze badania mają na celu poznanie roli jaką pełnią FGF/FGFR zarówno w komórkach zdrowych jak i nowotworowych.
2. Zidentyfikowaliśmy nowe białka partnerskie dla komponentów systemu FGF/FGFR, nowe funkcje komórkowe FGF/FGFR oraz nowe mechanizmy regulacji komórkowego transportu i przekazywania sygnałów przez FGF/FGFR
3.  Badania o charakterze podstawowym nad systemem FGF/FGFR są kluczowe dla poznania dokładnej roli tych ważnych białek w procesach onkogennych.

BADANIA APLIKACYJNE – KONIUGATY A MEDYCYNA PRECYZYJNA
 

1. Wieloletnie doświadczenie i ekspertyza naukowców z Zakładu Inżynierii Białka w biochemii, biologii molekularnej, komórkowej oraz inżynierii białka umożliwia, oprócz prowadzenia badań o charakterze podstawowym, również projektowanie i opracowanie białek o charakterze terapeutycznym dla medycyny precyzyjnej nowotworów czy też medycyny regeneracyjnej.
2. W przypadku raka obecnie stosowane konwencjonalne metody leczenia raka obejmują chemioterapię, radioterapię oraz chirurgię. Niestety, te podejścia nie u wszystkich pacjentów są skuteczne, a ponadto wykazują niską specyficzność wobec komórek nowotworowych i mogą wywoływać liczne skutki uboczne.
3. Nowoczesne terapie przeciwnowotworowe mają na celu działać jak snajper, precyzyjnie dostarczając lek do komórek nowotworowych i pomijając jednocześnie komórki zdrowe.
4. W tym celu wykorzystywane są koniugaty leków cytotoksycznych z cząstkami kierującymi.
5. Stosowane leki, takie jak monometyloaurystatyna, są najsilniejszymi znanymi toksynami, które nie mogą być używane samodzielnie, gdyż doprowadziłyby do śmierci pacjenta.
6. W koniugatach cytotoksycznych leki te są fizycznie łączone z cząstkami kierującymi. Są nimi głównie przeciwciała monoklonalne, ale nie tylko.
7. Cząstki kierujące w koniugatach cytotoksycznych precyzyjnie rozpoznają specyficzne białka, tzw, markery obecne na powierzchni komórek nowotworowych w zwiększonej ilości, a nieobecne na komórkach zdrowych. Dzięki tej właściwości koniugaty wybiórczo trafiają na powierzchnię komórek nowotworowych.
8. Następnie, koniugaty wykorzystują proces endocytozy, żeby trafić do wnętrza komórki nowotworowej. Poprzez komórkowe systemy transportu białek koniugaty cytotoksyczne trafiają finalnie do lizosomów, w których dochodzi do degradacji cząstki kierującej i uwolnienia już we wnętrzu komórki nowotworowej leku cytotoksycznego. Lek następnie znajduje swój cel molekularny, prowadząc do śmierci komórki nowotworowej.
9. Tak więc kluczowym dla tego typu podejścia precyzyjnego jest działanie cząstki kierującej, rozpoznającej komórkę nowotworową i dostarczającej lek do jej wnętrza.
10. Obecnie stosowanych na świecie jest kilkanaście tego typu preparatów do precyzyjnej medycyny różnego typu nowotworów. Jednak ze względu na niezwykłą różnorodność komórek nowotworowych oraz ich zdolności uodparniania na leki konieczne jest opracowywanie nowych koniugatów cytotoksycznych.

Koniugaty względem FGFR
 

1.  W większości przypadków nowotworów ze zmienionym FGFR obserwowana jest nadprodukcja tego receptora przez komórki nowotworowe. Mamy wtedy taką sytuację, że komórki zdrowe mają na swojej powierzchni znacznie mniej FGFR w porównaniu z komórkami nowotworowymi. Dodatkowo FGFR ulegają wydajnej endocytozie, co czyni FGFR potencjalnym celem/markerem dla terapii celowanych z użyciem koniugatów cytotoksycznych.
2. Do tej pory nie ma koniugatu zaakceptowanego do leczenia nowotworów nadprodukujących FGFR
3. Ta różnica w poziomie FGFR jest wykorzystywana przez naukowcow z zakładu inżynierii białka do projektowania nowoczesnych przeciwnowotworowych terapii celowanych.
4. Przygotowujemy koniugaty cytotoksyczne o zrownicowanej architekturze skierowane przeciw nowotworom nadprodukujacym FGFR.
5. Opracowujemy nowe cząstki kierujące i koniugaty, wykazujące się m.in.:

• zwiększoną specyficznością i siłą wiązania FGFR (co gwarantuje precyzyjne rozpoznanie FGFR na powierzchni nowotworu),
• stabilnością (redukując degradację koniugatu przed dotarciem do guza i niespecyficznym uwolnieniem samego leku poza nowotworem),
• znacząco podwyższoną zdolnością do endocytozy (zapewniając szybkie wnikanie koniugatu do komórek nowotworowych)
• stabilna fluorescencja co umozliwia monitorowanie koniugatow
• różnym składem lekowym (co eliminuje chemooporność nowotworu)

6.  Opracowane koniugaty wykazują wysoka cytotoksycznosc względem komorek nowotworowych z nadprodukcja FGFR a sa praktycznie całkowicie nietoksyczne względem komórek zdrowych. Mamy nadzieje, ze dalsze badania w przyszłości doprowadza do stosowania koniugatow skierowanych przeciw FGFR w  terapii precyzyjnej nowotworów u ludzi.